Εξέλιξη ανοσοποιητικού συστήματος

Το πολύπλοκο ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου και των άλλων θηλαστικών εξελίχθηκε σε πολύ μακρό χρονικό διάστημα σε ορισμένες δε περιπτώσεις με τρόπους που μας εκπλήσσουν. Το 1982 ο ρώσος ζωολόγος E. Metchnikoff, παρατήρησε μία μοναδική ιδιότητα της λάρβας του αστερία.

Η εξέλιξη της ανοσίας στα ασπόνδυλα

Το πολύπλοκο ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου και των άλλων θηλαστικών εξελίχθηκε σε πολύ μακρό χρονικό διάστημα σε ορισμένες δε περιπτώσεις με τρόπους που μας εκπλήσσουν. Το 1982 ο ρώσος ζωολόγος E. Metchnikoff, παρατήρησε μία μοναδική ιδιότητα της λάρβας του αστερία.

Όταν εισήγαγε ένα ξένο σώμα στη μεμβράνη της, μικροσκοπικά κύτταρα προσπάθησαν με φαγοκυττάρωση να διασπάσουν τον εισβολέα. Γνωρίζαμε ότι η φαγοκυττάρωση αποτελεί ιδιότητα ειδικών κυττάρων των θηλαστικών και όχι κυττάρων ενός τόσο απλού οργανισμού. Η ανακάλυψη αυτή οδήγησε τον Metchnikoff στην κατανόηση του ευρύτερου ρόλου που παίζει η φαγοκυττάρωση, ως βασικός μηχανισμός προστασίας, στο ζωικό βασίλειο. Επόμενες μελέτες του Metchnikoff έδειξαν, ότι το σημερινό αμυντικό σύστημα των ζώων εμφανίστηκε εκατομμύρια χρόνια πριν, όταν αυτά ξεκίνησαν να εξελίσσονται και έτσι άνοιξε ο δρόμος για ένα νέο κλάδο, τη Συγκριτική Ανοσολογία.

Οι πλέον βασικές απαιτήσεις του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ατόμου είναι πρώτον η ικανότητα διάκρισης μεταξύ των ιδίων και των ξένων κυττάρων και δεύτερον η ικανότητα καταστροφής τους. Όταν μία ξένη ουσία (π.χ. ένα μικρόβιο) εισβάλει στο σώμα μας, τότε το ανοσοποιητικό σύστημα θα προσπαθήσει να εξουδετερώσει τα ανεπιθύμητα μικρόβια με φαγοκύτταρα (λευκοκύτταρα). Αυτός ο αμυντικός μηχανισμός χρησιμοποιείται από όλα τα ζώα που διαθέτουν ένα στοιχειώδες σύστημα μη ειδικής ανοσίας. Η φαγοκυττάρωση φαίνεται ότι είναι η αρχαιότερη μορφή μη ειδικής ανοσίας. Τα πρωτόζωα, διεξάγουν όλες τις λειτουργίες τους μέσα σε ένα μόνο κύτταρο. Η φαγοκυττάρωση των πρωτοζώων δε διαφέρει σε τίποτε από αυτήν των φαγοκυττάρων του ανθρώπου. Η άλλη βασική ικανότητα ενός συστήματος ανοσίας, δηλαδή η διάκριση των ιδίων από τα ξένα κύτταρα, εκδηλώνεται σε πρωτόζωα που ζουν σε μεγάλες αποικίες και είναι απαραίτητο τα κύτταρα να αναγνωρίζονται μεταξύ τους. Στην περίπτωση των μεταζώων, οι σπόγγοι, τα αρχαιότερα και απλούστερα μετάζωα, έχουν την ικανότητα αυτή, αλλά και να απορρίπτουν μοσχεύματα από άλλους σπόγγους. Η διαδικασία της απόρριψης μοσχεύματος δεν είναι ίδια στα ασπόνδυλα και στα σπονδυλωτά, δεδομένου ότι τα σπονδυλωτά διαθέτουν ανοσολογική μνήμη και απορρίπτουν γρηγορότερα το ξένο μόσχευμα. Σε αντίθεση τα ασπόνδυλα, χρειάζεται κάθε φορά να αναγνωρίζουν εκ νέου το ξένο.

Τα ασπόνδυλα δε διαθέτουν συμπλήρωμα και λεμφοκύτταρα. Σε ορισμένα όμως είδη ασπόνδυλων έχουμε το σύστημα prophenoloxidase (proPO). Το σύστημα αυτό, όπως και το συμπλήρωμα, ενεργοποιείται από ένζυμα. Η έλλειψη των λεμφοκυττάρων αναπληρώνεται από ένα σύστημα, που αποτελεί πρόδρομο, του λεμφικού συστήματος. Για παράδειγμα τα ασπόνδυλα διαθέτουν μόρια ανάλογα των αντισωμάτων των σπονδυλωτών. Αυτά είναι μόρια λεκτίνης που έχουν τη δυνατότητα να συνδέονται με μόρια σακχάρων εισβολέων, προκαλώντας συσσωματώματα. Λεκτίνες έχουν βρεθεί επίσης σε φυτά, βακτήρια καθώς και σπονδυλωτά, γεγονός που υποδηλώνει την εμφάνισή τους νωρίς κατά τη διάρκεια της εξέλιξης. Κάτι παρόμοιο συμβαίνει και στον άνθρωπο, όταν οι collectins, ουσίες που ανήκουν στις λεκτίνες, καλύπτουν βακτήρια εισβολείς προκειμένου στη συνέχεια αυτά, να αναγνωριστούν από τα φαγοκύτταρα. Αν και τα ασπόνδυλα δεν διαθέτουν αντισώματα, εν τούτοις έχουν βρεθεί ανοσοσφαιρίνες, όπως η Hemolin, σε σκώρους, ακρίδες και μύγες. Φαίνεται λοιπόν ότι, αν και τα συστήματα ανοσίας που στηρίζονται στην παραγωγή αντισωμάτων είναι ενεργά μόνο στα σπονδυλωτά, αυτά έχουν τις ρίζες τους στα συστήματα ανοσίας των ασπόνδυλων.

Η εξέλιξη επίσης έχει διατηρήσει πολλά από τα σήματα ελέγχου αυτών των συστημάτων ανοσίας. Τελευταία έγινε προσπάθεια απομόνωσης μορίων των ασπόνδυλων, παρόμοιων με τις κυτοκίνες των σπονδυλωτών. Οι κυτοκίνες έχουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ανοσίας των σπονδυλωτών. Πρόσφατα απομονώθηκαν πρωτεΐνες από τον αστερία με τις ίδιες φυσικές, χημικές και βιολογικές ιδιότητες με αυτές των ιντερλευκινών (IL-, IL-6), οι οποίες αποτελούν τις συνηθέστερες κυτοκίνες των σπονδυλωτών. Επίσης απομονώθηκε IL-1 η οποία όπως φαίνεται συμβάλλει, ώστε κάποια κύτταρα του αστερία (coelomocytes) να μπορούν να εγκολπώνουν και να καταστρέφουν εισβολείς.

Τα ασπόνδυλα διαθέτουν μόρια, κλειδιά στην άμυνας τους, όπως πεπτίδια και πρωτεΐνες έναντι των βακτηρίων, με το γενικό όνομα λυσοζύμη, τα οποία καταστρέφουν το βακτηριακό τοίχωμα. Η λυσοζύμη συμμετέχει και στην μη ειδική άμυνα του ανθρώπου, παρέχοντας προστασία στην στοματική κοιλότητα κτλ. Πεπτίδια του μεταξοσκώληκα, πρόσφατα χρησιμοποιήθηκαν ως αντιβακτηριακές ουσίες για τον άνθρωπο. Επίσης δύο πεπτίδια, που απομονώθηκαν από το δέρμα ενός αφρικανικού βατράχου, βρέθηκε ότι είναι δραστικά έναντι βακτηρίων, μυκήτων και πρωτοζώων. Αντισώματα έναντι των πεπτιδίων αυτών βρέθηκαν επίσης στο δέρμα και στο έντερο ανθρώπων.

Οι δυνατότητες αυτών των πεπτιδικών αντιβιοτικών, έχουν πρόσφατα ανακαλυφθεί και είναι σημαντικό να μελετηθούν περισσότερο. Ξαφνιάζει το γεγονός, πόσο λίγο έχει μελετηθεί το σύστημα ανοσίας των ασπόνδυλων, δεδομένου ότι μόνο αν μελετηθεί το απλό ανοσολογικό σύστημα των ασπόνδυλων θα γίνει ευκολότερη και η κατανόηση του πολυπλοκότερου αντίστοιχου συστήματος των σπονδυλωτών. Περαιτέρω μελέτες, αποβλέπουν στη λύση προβλημάτων της ανθρώπινης υγείας μέσω της μελέτης, της εξέλιξης της ανοσίας.

Μοριακή εξέλιξη του ανοσοποιητικού συστήματος των σπονδυλωτών

Η κατανόηση της εξέλιξης του ανοσοποιητικού συστήματος των σπονδυλωτών προέκυψε από μελέτες των χορδωτών, τα οποία μοιράζονται κοινούς προγόνους με τα θηλαστικά. Στα ανώτερα σπονδυλωτά, όπως πτηνά και θηλαστικά, γνωρίζουμε δύο λειτουργικά συστήματα υποδοχέων. Τα μεν Β κύτταρα διαθέτουν ανοσοσφαιρίνες προκειμένου να συνδεθούν με τα αντιγόνα, ενώ τα T κύτταρα διαθέτουν υποδοχείς (TCRs) ικανούς να προσδεθούν με αντιγόνα τα οποία έχουν συνδεθεί με τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (MHC) του μολυσμένου κυττάρου. Επομένως για τα Τ κύτταρα έχουμε δύο συστήματα υποδοχέων για την ανίχνευση του αντιγόνου. Πρώτον τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (MHC) του μολυσμένου κυττάρου που συνδέονται με ένα αντιγονικό πεπτίδιο και δεύτερον τους υποδοχείς των Τ κυττάρων (TCRs) που συνδέονται με το σύμπλοκο MHC – αντιγονικό πεπτίδιο.

Τα μόρια MHC περιγράφηκαν αρχικά ως αντιγόνα των μεταμοσχεύσεων. Τα ξένα μόρια αυτά των μεταμοσχευμένων ιστών, ως ξένα, προκαλούσαν ισχυρή ανοσοαπάντηση. Σήμερα γνωρίζουμε ότι τα μοσχεύματα ατόμων του ιδίου είδους μπορεί να απορριφθούν λόγω του μεγάλου πολυμορφισμού που εμφανίζουν τα αλληλόμορφα για τα MHC μέσα στον πληθυσμό. Ο ρόλος των ιδίων μορίων MHC στην παρουσίαση των αντιγόνων στα Τ κύτταρα ανακαλύφθηκε αργότερα. Έτσι τα μόρια MHC έχουν δύο, όχι υποχρεωτικά ξεχωριστές λειτουργίες, την αναγνώριση του ξένου ιστού και την παρουσίαση του αντιγόνου.

Φαίνεται ότι τα μόρια TCRs και MHC εξελίχθηκαν μαζί, στα σπονδυλωτά. Αν αυτό συνέβη θα πρέπει το φαινόμενο της αναγνώρισης του ξένου και της παρουσίασης του αντιγόνου, να εμφανίζεται σε όλα τα σπονδυλωτά. Σε μοριακό επίπεδο τα μόρια των TCRs και MHC θα πρέπει να είναι παρόντα στον ίδιο οργανισμό. Επιπλέον εάν τα TCRs υπάρχουν στα κατώτερα σπονδυλωτά θα πρέπει να υπάρχουν τα γονίδια καθώς και οι πρωτεΐνες που απαιτούνται για την αναδιάταξη των γονιδίων.

Τόσο οι ανοσοσφαιρίνες όσο και τα TCRs απαιτούν αναδιάταξη τμημάτων του γονιδιώματος που αποτελούνται από δύο ή τρεις μεγάλες περιοχές με 5-1000 μέλη σε κάθε περιοχή, οι οποίες είναι υπεύθυνες για το σχηματισμό των V (μεταβλητών) περιοχών των μονών αλυσίδων των ανοσοσφαιρινών ή των TCRs. Η συνδυασμένη σύνδεση τμημάτων του γονιδιώματος και η συνδυασμένη συναρμολόγησή των μοριακών υποδοχέων, επιτρέπει τη δημιουργία μιας ποικιλίας υποδοχέων, οι οποίοι μπορούν να συνδέονται ειδικά με μία μεγάλη ποικιλία αντιγόνων. Χωρίς αναδιάταξη, είναι δύσκολο να φανταστείς μια αποτελεσματική και άκρως εξειδικευμένη ανοσοαπάντηση.

Για κάθε οργανισμό που διαθέτει ένα ανοσοποιητικό σύστημα παρόμοιο με εκείνο των θηλαστικών, το ελάχιστο που απαιτείται είναι οι αντιγονικοί υποδοχείς (ανοσοσφαιρίνες και TCRs), καθώς και οι πρωτεΐνες οι απαραίτητες για την αναδιάταξη των γονιδίων. Πρόγονοι των θηλαστικών που έχουν τις προϋποθέσεις αυτές φαίνεται ότι είναι οι χονδριχθύες. Το 1980, απομονώθηκαν γονίδια που κωδικοποιούν ανοσοσφαιρίνες σε ένα είδος καρχαρία τα οποία, όπως και όλα τα άλλα γονίδια ανοσοσφαιρινών, υφίστανται αναδιάταξη. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η οργάνωση των γονιδίων στο γονιδίωμα του καρχαρία διαφέρει σημαντικά από εκείνη των θηλαστικών. Ο μηχανισμός στον οποίο οφείλονται οι διαφορές αυτές, που προέκυψαν κατά την εξέλιξη των σπονδυλωτών, είναι άγνωστος.

Τελευταία βρέθηκαν στο γονιδίωμα του καρχαρία, περιοχές και για τους τρεις τύπους MHC που συναντάμε στα ανώτερα σπονδυλωτά. Η ύπαρξη θύμου αδένα σε πολλά είδη καρχαριών υποστηρίζεται επίσης και από την παρουσία Τ κυττάρων στους οργανισμούς αυτούς. Ο θύμος αδένας είναι το σημείο στο οποίο ωριμάζουν τα Τ κύτταρα στα θηλαστικά, πτηνά και αμφίβια. Η απομόνωση υποδοχέων ομόλογων των TCRs στους καρχαρίες, αποδεικνύουν σήμερα την παρουσία Τ κυττάρων στους χονδριχθύες.

Η τρίτη απαραίτητη ομάδα μορίων που απαιτούνται για την ύπαρξη ανοσοποιητικού συστήματος παρόμοιου εκείνου των θηλαστικών, είναι οι πρωτεΐνες οι απαραίτητες για την αναδιάταξη των γονιδίων. Δύο από αυτές τις πρωτεΐνες κωδικοποιούνται από δύο συνδεδεμένα γονίδια τα RAG-1 και RAG-2, στα θηλαστικά, πτηνά και αμφίβια. Τελευταία βρέθηκε ομόλογο γονίδιο του RAG-1 στους καρχαρίες. Τελικά οι καρχαρίες διαθέτουν το ελάχιστο απαραίτητο των μορίων που απαιτούνται για την ύπαρξη ανοσοποιητικού συστήματος.

Το ερώτημα που παραμένει αναπάντητο είναι ποια ομάδα μορίων εμφανίστηκε πρώτη κατά τη διάρκεια της εξέλιξης.