Απόπτωση – Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος

Η απόπτωση είναι μια φυσιολογική διαδικασία αναγκαία για την ανάπτυξη των οργάνων, την ομοιόσταση των ιστών και την απομάκρυνση των ελαττωματικών ή πιθανώς βλαβερών κυττάρων στους πολυκύτταρους οργανισμούς.

Για κάθε κύτταρο υπάρχει η στιγμή της έναρξης της ζωής και η στιγμή του θανάτου.Υπάρχουν δύο τρόποι που τα κύτταρα μπορεί να οδηγηθούν σε θάνατο:

• Καταστρέφονται από επιβλαβείς παράγοντες

• Οδηγούνται σε αυτοκτονία

 

Θάνατος από βλάβη

Η καταστροφή από επιβλαβείς παράγοντες μπορεί να προέλθει από μηχανικά αίτια ή από την επίδραση τοξικών χημικών. Κάτω από αυτές τις συνθήκες οι αλλαγές που μπορεί να συμβούν είναι:

1. Τα κύτταρα (και τα οργανίδια τους, όπως τα μιτοχόνδρια) διογκώνονται (λόγω της αδυναμίας της μεμβράνης να ελέγξει την δίοδο νερού και ιόντων)
2. Το περιεχόμενο του κυττάρου διαρρέει εξωτερικά, προκαλώντας
3. Φλεγμονή στους πέριξ ιστούς

 

Θάνατος από αυτοκτονία

Τα κύτταρα που οδηγούνται σε αυτοκτονία

• Συρρικνώνονται
• Εμφανίζουν κύστεις με τη μορφή φυσαλίδων στην επιφάνειά τους
• Αποδομείται η χρωματίνη στον πυρήνα
• Καταστρέφονται τα μιτοχόνδρια και απελευθερώνεται το κυτόχρωμα C
• Μετατρέπονται σε θραύσματα περιβαλλόμενα από μεμβρανώδες περίβλημα
• Τα μακροφάγα και τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος ειδοποιούνται προκειμένου να καταστρέψουν τα θραύσματα αυτά
• Τα φαγοκύτταρα εκκρίνουν κυτοκίνες (π.χ. IL-10, TGF-β) προκειμένου να αποφευχθεί η φλεγμονή
• Το φωσφολιπίδιο phosphatidylserine, το οποίο κανονικά βρίσκεται κρυμμένο μέσα στην μεμβράνη, εκτίθεται στην επιφάνειά της

Τα γεγονότα του θανάτου με αυτοκτονία συνιστούν μια σειρά από διαδικασίες, που συχνά καλούνται, προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος ή PCD. Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος ονομάζεται και απόπτωση.
Γιατί ένα κύτταρο αυτοκτονεί;

Υπάρχουν δύο λόγοι.

1. Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι απαραίτητος για τη σωστή ανάπτυξη.

Για παράδειγμα:

• Κατά το στάδιο της μεταμόρφωσης του γυρίνου σε βάτραχο, η ουρά του γυρίνου αποβάλλεται με απόπτωση.
• Ο σχηματισμός των δακτύλων στο έμβρυο απαιτεί την απομάκρυνση, με απόπτωση,των ιστών μεταξύ αυτών.
• Η αποβολή του ενδομητρίου κατά τον έμμηνο κύκλο γίνεται με απόπτωση.
• Ο σχηματισμός των συνάψεων μεταξύ των νευρώνων του εγκεφάλου απαιτεί την απομάκρυνση κυττάρων με απόπτωση.

2. Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι απαραίτητος προκειμένου να απομακρυνθούν κύτταρα τα οποία είναι επικίνδυνα για το εσωτερικό του οργανισμού.

Για παράδειγμα:

Κύτταρα μολυσμένα με ιούς. Μία από τις μεθόδους με τις οποίες τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTLs) σκοτώνουν τα μολυσμένα με ιούς κύτταρα είναι η πρόκληση απόπτωσης.

Κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Καθώς η κυτταρική ανοσολογική αντίδραση μειώνεται, θα πρέπει τα δραστικά κύτταρα να απομακρυνθούν προκειμένου να τα εμποδίσουν να στραφούν έναντι των συστατικών του
οργανισμού. Τα CTLs επάγουν απόπτωση τόσο σε άλλα κύτταρα όσο και στον εαυτό τους. Η μειωμένη ικανότητα απόπτωσης μπορεί να γίνει αιτία για την εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως ερυθηματώδους λύκου ή ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Κύτταρα με βλάβες στο DNA. Βλάβες στο γονιδίωμα μπορεί να δημιουργήσει ένα κύτταρο για να:

• σταματήσει την ανάπτυξη ενός ελαττωματικού εμβρύου

• μετατραπεί σε καρκινικό

Καρκινικά κύτταρα. Χημικές ουσίες και ακτινοβολίες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου επάγουν την
απόπτωση ορισμένων τύπων καρκινικών κυττάρων.

Η διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ:

• της ανάκλησης θετικών σημάτων, όπως αυτών της επιβίωσης, και
• της λήψης αρνητικών σημάτων.

Στα θετικά σήματα περιλαμβάνονται:

• Αυξητικοί παράγοντες για τους νευρώνες
• Ιντερλευκίνη 2, ένας βασικός παράγοντας για τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων

Στα αρνητικά σήματα περιλαμβάνονται:

• Αύξηση των επιπέδων οξειδωτικών στο κύτταρο.
• Καταστροφή του DNA από οξειδωτικά ή άλλα αίτια (υπεριώδη ακτινοβολία, ακτίνες – x, φάρμακα
  χημειοθεραπείας).
• Συσσώρευση πρωτεϊνών, οι οποίες αδυνατούν να διατηρήσουν την τεταρτοταγή δομή τους.
• Μόρια που συνδέονται σε ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας και επάγουν το φαινόμενο της απόπτωσης (TNF-α, Lymphotoxin ή TNF-β, FasL).

 

Ο μηχανισμός της απόπτωσης

Υπάρχουν τρεις μηχανισμοί με τους οποίους ένα κύτταρο μπορεί να οδηγηθεί σε απόπτωση.

1. Μέσω μηχανισμών που ενεργοποιούνται από εσωτερικά σήματα του κυττάρου.

2. Μέσω μηχανισμών που κατευθύνονται από παράγοντες που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο και προσδένονται στην κυτταρική επιφάνεια:

TNF-α

Lymphotoxin

Μόρια FasL (μόρια που συνδέονται με τον υποδοχέα Fas της κυτταρικής επιφάνειας).

3. Μέσω μηχανισμών που κατευθύνονται από επικίνδυνα ενεργά είδη οξυγόνου.

 

1. Απόπτωση που κατευθύνεται από εσωτερικά σήματα του κυττάρου

Σε ένα υγιές κύτταρο, η εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων εκθέτει την πρωτεΐνη Bcl-2, η οποία αναστέλλει την απόπτωση του κυττάρου.

Εσωτερική καταστροφή του κυττάρου, προκαλείται από τη μετανάστευση της πρωτεΐνης Bax στην επιφάνεια του
μιτοχονδρίου, όπου αυτή αναστέλλει την προστατευτική δράση της Bcl-2, προκαλώντας οπές στην εξωτερική επιφάνειά του με αποτέλεσμα την έξοδο του κυτοχρώματος c.

Το απελευθερωμένο κυτόχρωμα c συνδέεται με την πρωτεΐνη Apaf-1(apoptotic protease activating factor-1). Τα συμπλέγματα αυτά σχηματίζουν τα apoptosomes, τα οποία στη συνέχεια συνδέονται και ενεργοποιούν την caspase-9. H caspase-9 ανήκει σε μία οικογένεια πρωτεασών με περίπου 12 μέλη. Η caspase-9 ενεργοποιεί τις caspase-3 και caspase-7. Η ενεργοποίηση αυτών έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση έντονης πρωτεολυτικής δραστηριότητας που οδηγεί στην πέψη δομικών πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα, στην αποδόμηση του χρωμοσωμικού DNA και στη φαγοκύτωση του κυττάρου.

2. Απόπτωση που κατευθύνεται από εξωτερικά σήματα

Η σύνδεση των υποδοχέων TNF και Fas (ενδομεμβρανικές πρωτεΐνες) του κυττάρου, με τους παράγοντες FasL και TNF έχει ως αποτέλεσμα την μεταφορά μηνύματος στο κυτταρόπλασμα που προκαλεί: την ενεργοποίηση της caspase 8 η οποία με τη σειρά της οδηγεί στη φαγοκύτωση του κυττάρου.

Στην εικόνα που ακολουθεί φαίνεται ο τρόπος με τον οποίο τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα οδηγούν τους στόχους τους (κύτταρα μολυσμένα με ιούς) σε απόπτωση. Όταν τα Τ λεμφοκύτταρα αναγνωρίσουν το στόχο τους παράγουν περισσότερους παράγοντες FasL στην επιφάνειά τους και μετά την σύνδεση αυτών με τους υποδοχείς Fas του κυττάρου στόχου, το οδηγούν στην απόπτωση.

 

3. Παράγοντας που προκαλεί απόπτωση (AIF)

Οι νευρώνες, ίσως και κάποια άλλα κύτταρα, οδηγούνται σε απόπτωση χωρίς τη συμμετοχή των caspases.

Ο παράγοντας που προκαλεί απόπτωση (AIF) είναι μία πρωτεΐνη που φυσιολογικά βρίσκεται στον ενδομεμβρανικό χώρο των μιτοχονδρίων. Εάν στο κύτταρο φθάσει το σήμα ότι πρέπει να πεθάνει, τότε ο AIF απελευθερώνεται από τα μιτοχόνδρια, μεταναστεύει στον πυρήνα, προσδένεται στο DNA και προκαλεί την αποδόμησή του και το θάνατο του κυττάρου.

Απόπτωση και καρκίνος

Ορισμένοι ιοί που σχετίζονται με τον καρκίνο χρησιμοποιούν διάφορα τρυκ, προκειμένου να προστατεύσουν το κύτταρο που έχουν μολύνει, από την απόπτωση.

Ορισμένοι human papilloma viruses (HPV) ενοχοποιούνται για τον καρκίνο του τραχήλου. Ένας από αυτούς παράγει μια πρωτεΐνη (Ε6) η οποία προσδένεται στον υποκινητή του p53.

Ο ιός Epstein Barr (EBV), που προκαλεί την μονοπυρήνωση και σχετίζεται με ορισμένα λεμφώματα,

• παράγει μία πρωτεΐνη παρόμοια με την Bcl-2,
• και μία άλλη που προκαλεί αύξηση της παραγωγής της Bcl-2 του κυττάρου.

Και οι δύο αυτές διαδικασίες καθιστούν το κύτταρο ανθεκτικό στην απόπτωση.

Τα καρκινικά κύτταρα που προκύπτουν χωρίς τη συμμετοχή ιών χρησιμοποιούν επίσης διάφορα τρυκ προκειμένου να αποφύγουν την απόπτωση.

• Ορισμένα Β-λεμφοκύτταρα λευχαιμιών ή λεμφωμάτων παράγουν μεγάλες ποσότητες Bcl-2, μπλοκάροντας έτσι τα σήματα που λαμβάνουν για απόπτωση.
• Κύτταρα μελανώματος αποφεύγουν την απόπτωση αναστέλλοντας την έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί την
  πρωτεΐνη Apaf-1.
• Ορισμένα καρκινικά κύτταρα, ειδικά καρκίνων του πνεύμονα και του εντέρου, εκκρίνουν υψηλά επίπεδα ενός διαλυτού μορίου «παγίδα», που προσδένεται στο FasL, εμποδίζοντας αυτό να συνδεθεί με τον υποδοχέα Fas. Έτσι, τα Τ κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (CTL) δε μπορούν να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα με του μηχανισμούς που αναφέρθηκαν.
• Άλλα καρκινικά κύτταρα παράγουν μεγάλες ποσότητες μορίων FasL, και μπορούν καταστρέψουν κάθε κυτταροτοξικό Τ λεμφοκύτταρο που προσπαθεί να τα θανατώσει, διότι τα CTL διαθέτουν υποδοχείς Fas
  (προστατεύονται όμως από τα δικά τους μόρια FasL).

Απόπτωση στο ανοσοποιητικό σύστημα

Το ανοσοποιητικό σύστημα προκειμένου να αντιμετωπίσει τους ξένους εισβολείς αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων (Τ και/ή Β). Στη συνέχεια όταν τα κύτταρα αυτά ολοκληρώσουν την αποστολή τους θα πρέπει να απομακρυνθούν, εκτός από έναν μικρό πληθυσμό κυττάρων μνήμης.

Πολύ σπάνια παρατηρείται σε ανθρώπους γενετική ανεπάρκεια στο μηχανισμό της απόπτωσης. Η πιο συνηθισμένη είναι εκείνη που οφείλεται στη μετάλλαξη του γονιδίου για το Fas και περιστασιακά παρατηρούνται μεταλλάξεις στα γονίδια για τον υποδοχέα FasL ή τις caspases. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις εμφανίζεται ένα αυτοάνοσο σύνδρομο που σχετίζεται με τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων (ALPS – Autoimmune lymphoproliferative syndrome).

Χαρακτηριστικά αυτού του συνδρόμου είναι:

• Συσσώρευση λεμφοκυττάρων στους λεμφαδένες και στον σπλήνα με αποτέλεσμα τη διόγκωσή τους.
• Η εμφάνιση κλώνων λεμφοκυττάρων που προκαλούν αυτοάνοσες διαταραχές, όπως αιμολυτική αναιμία και θρομβοκυτταροπενία.
• Η εμφάνιση λεμφώματος- καρκινικός κλώνος λεμφοκυττάρων.

 

Απόπτωση στα φυτά

Απόπτωση παρατηρείται και σε φυτά. Για παράδειγμα σε περιπτώσεις μόλυνσης του φυτού από ιούς η διαδικασία της απόπτωσης αποτρέπει τη διασπορά των ιών. Ο μηχανισμός απόπτωσης στα φυτά διαφέρει εκείνου των ζώων αλλά και στην περίπτωση αυτή έχουμε την παραγωγή πρωτεασών.